Главная/Библиотека/Болезни обмена аминокислот

Когда ломается один фермент

Разберём четыре классические поломки обмена аминокислот. Логика у всех одна: сломан фермент → что-то не перерабатывается → копится и травит. Полезно держать рядом урок про обмен аминокислот, отсюда всё вытекает. Все четыре наследуются аутосомно-рецессивно.

Клиника · Белки ФКУ · гомоцистинурия · MSUD · цистинурия ⏱ ~16 мин
Болезнь 1

Фенилкетонурия (ФКУ)аутосом.-рецесс.

Фенилаланин — незаменимая аминокислота, приходит с белком. В норме фермент фенилаланингидроксилаза превращает его в тирозин, а из тирозина потом делают нейромедиаторы. При ФКУ этот фермент почти не работает, и фенилаланин копится до токсичных уровней.

Сломан фермент
Фенилаланингидроксилаза (Phe → тирозин).
Что копится
Фенилаланин растёт, тирозин падает.
Чем бьёт
Фенилаланин и тирозин с триптофаном едут в мозг через один транспортёр. Избыток Phe его забивает, и тирозин с триптофаном внутрь почти не проходят. Мозгу нечем делать дофамин, норадреналин и серотонин — отсюда задержка развития.
Симптомы
Умственная отсталость, судороги, поведенческие нарушения; характерный затхлый, «мышиный» запах пота и мочи. Часто светлая кожа и волосы (мало пигмента из тирозина).
Диагностика
Скрининг новорождённых через ~24 ч: капля крови из пятки, высокий Phe и низкий тирозин.
Лечение
Диета с низким Phe (убрать мясо, яйца, молочное и аспартам), синтетическая смесь белка, добавка тирозина. Препараты: Куван (кофактор ВН₄), Палинзик (фермент-заместитель у взрослых).

Образ

Фенилаланин — это толпа, забившая единственный турникет на входе в мозг. Пока она там толчётся, тирозин и триптофан протиснуться не могут, и «сырья» для нейромедиаторов не хватает.

Болезнь 2

Гомоцистинурияаутосом.-рецесс.

Метионин по пути к цистеину проходит через промежуточную молекулу — гомоцистеин. Дальше фермент цистатионин-β-синтаза (ему нужен витамин B6) уводит гомоцистеин в цистеин. Если фермент сломан, гомоцистеин копится и вылезает в мочу.

Сломан фермент
Чаще цистатионин-β-синтаза (нужен B6). Реже — метионинсинтаза (нужны B12 и фолат).
Что копится
Гомоцистеин (в крови и моче), метионин; цистеина мало.
Чем бьёт
Гомоцистеин повреждает эндотелий сосудов и склеивает тромбоциты → атеросклероз и тромбозы. Портит фибриллин в костях и связках хрусталика.
Симптомы
Марфаноподобный вид (высокий, худой, длинные конечности), вывих хрусталика вниз, умственная отсталость, судороги, ранние инсульты и инфаркты даже в детстве.
Диагностика
Гомоцистеин в моче повышен; в крови высокие гомоцистеин и метионин, низкий цистеин. Проверить B6, B12, фолат.
Лечение
Диета с B6, B12, фолатом и цистином; бетаин при необходимости — снижают гомоцистеин и риск инсульта.

Не перепутать с Марфаном

Внешне пациенты похожи на синдром Марфана, но хрусталик подсказывает разницу. При гомоцистинурии он смещается вниз. Вверх — это Марфан.

Болезнь 3

Болезнь кленового сиропа (MSUD)аутосом.-рецесс.

Три аминокислоты с разветвлённой цепью — валин, лейцин, изолейцин — разбираются в два шага. Сначала с них снимают азот, потом фермент BCKD отрезает карбоксил у получившихся кетокислот. Если BCKD сломан, и аминокислоты, и их кетокислоты копятся.

Сломан фермент
Комплекс BCKD (дегидрогеназа разветвлённых α-кетокислот).
Что копится
Валин, лейцин, изолейцин и их кетокислоты (KIV, KIC, KMV).
Чем бьёт
Лейцин сильнее других забивает транспортёр в мозг → мало сырья для нейромедиаторов. Кетокислоты тормозят цикл Кребса → мало АТФ → отёк мозга.
Симптомы
В классической форме уже через 48 ч: вялость, плохо ест, «велосипедные» движения (опистотонус), моча и ушная сера пахнут кленовым сиропом. Без лечения — отёк мозга, судороги, кома.
Диагностика
В крови высокие валин, лейцин, изолейцин и аллоизолейцин; в моче — их кетокислоты.
Лечение
Строгое ограничение белка; при тяжёлом кризе гемодиализ. Радикально — трансплантация печени.

Откуда сладкий запах

Изолейцин превращается в сотолон — ту же молекулу, что даёт запах кленовому сиропу и карамели. Сладкий запах мочи здесь не милая особенность, а сигнал, что копятся токсичные метаболиты.

Болезнь 4

Цистинурияаутосом.-рецесс.

Эта болезнь стоит особняком. Тут сломан не фермент обмена, а почечный транспортёр. В норме почка возвращает отфильтрованные аминокислоты обратно в кровь. При цистинурии обратный клапан дырявый, и четыре аминокислоты уходят в мочу. Цистин там плохо растворяется и слипается в камни.

Что сломано
Почечный транспортёр (гены SLC3A1/SLC7A9). Реабсорбции нет.
Что теряется с мочой
Цистин, орнитин, лизин, аргинин — мнемоника COLA. Проблемы даёт только цистин.
Чем бьёт
Цистин плохо растворим и при низком pH и малом объёме мочи выпадает в кристаллы → лимонно-жёлтые камни в почках и мочеточниках.
Симптомы
Почечная колика (резкая боль в боку и пояснице), кровь в моче, обструкция и инфекции мочевых путей. Обычно с 10–30 лет.
Диагностика
Камень из 100% цистина в моче; шестигранные кристаллы под микроскопом.
Лечение
Много пить, ощелачивать мочу (калия цитрат), меньше соли и животного белка. Тиопронин или пеницилламин делают цистин растворимее. Крупные камни убирает уролог.

Ключевое отличие

Три предыдущие болезни — это поломки ферментов, где токсин копится внутри. Цистинурия — про дырявый «возвратный клапан» почки. Аминокислоты не всасываются обратно и утекают в мочу.

Ловушки

Где чаще всего спотыкаются

✗ «Цистинурия — поломка фермента обмена»
Это дырявый почечный транспортёр. Не всасываются обратно цистин, орнитин, лизин, аргинин (COLA).
✗ «При гомоцистинурии хрусталик уезжает вверх, как при Марфане»
Наоборот, вниз. Вверх — это признак Марфана.
✗ «При ФКУ достаточно убрать мясо»
Ещё убирают аспартам — скрытый источник фенилаланина.
✗ «Сладкий запах мочи — безобидная особенность»
При MSUD это сигнал, что копятся токсичные разветвлённые кетокислоты.
Тренажёр рассуждений

Не угадать ответ, а построить его

Прочитай вопрос и подумай сам. Потом открывай по шагу, будто рядом преподаватель и спрашивает «а почему?».

Почему при ФКУ страдает мозг, хотя фенилаланин — обычная аминокислота?
Что не происходит?
Фермент не превращает фенилаланин в тирозин → фенилаланин копится.
Причём тут транспорт в мозг?
Фенилаланин, тирозин и триптофан едут в мозг через один транспортёр; избыток Phe его забивает.
Чем это оборачивается?
Тирозин и триптофан в мозг не проходят → мало дофамина, норадреналина, серотонина → нарушение развития.
Вывод. Лечат диетой без Phe и добавкой тирозина. Поэтому так важен скрининг в первые сутки жизни.
Показать следующий шаг →
Почему при гомоцистинурии рано случаются тромбозы и инсульты?
Что копится?
Дефект цистатионин-β-синтазы → гомоцистеин не уходит в цистеин и накапливается.
Что он делает с сосудами?
Повреждает эндотелий и активирует тромбоциты.
К чему это ведёт?
Атеросклероз плюс склонность к тромбам → инсульты и инфаркты даже у детей.
Вывод. Лечат витаминами B6, B12, фолатом и цистином, при необходимости бетаином — это снижает гомоцистеин.
Показать следующий шаг →
Мини-кейс

Собери, что за болезнь

Новорождённый, здоров при рождении. Через 3 дня после начала кормления стал вялым, плохо ест, выгибается дугой с «велосипедными» движениями ног. Медсестра замечает: от мочи и ушной серы сладкий запах, как от кленового сиропа.

Что это и почему проявилось с кормлением?
Что даёт кормление?
Белок молока → разветвлённые аминокислоты: валин, лейцин, изолейцин.
Почему они опасны?
BCKD не расщепляет их кетокислоты → те копятся; лейцин токсичен для мозга.
Откуда неврология и запах?
Кетокислоты тормозят Кребс → отёк мозга; сотолон даёт сладкий запах мочи.
Вывод. Это болезнь кленового сиропа (MSUD). Срочно ограничить белок, при кризе гемодиализ; радикально — пересадка печени.
Показать следующий шаг →
Повторение

Закрепить с интервалами

Карточки подстраиваются под тебя: «легко» отодвигает повтор дальше, «снова» возвращает скоро. Прогресс хранится в браузере.

Куда дальше

Связи с другими темами

основа → Обмен аминокислот азот → Цикл мочевины карта → Белки на карте все темы → Библиотека
Первый клинический блок готов

Дальше — болезни накопления и дефициты витаминов

В библиотеку →